研究前沿 | 蛹蟲草和蜜環(huán)菌復(fù)方通過小膠質(zhì)細(xì)胞緩解動(dòng)物模型的抑郁行為

重度抑郁癥(MDD)是一種復(fù)雜的心理健康問題，對(duì)全世界數(shù)百萬人產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。癥狀包括情緒低落、對(duì)曾經(jīng)喜愛的活動(dòng)失去興趣，疲勞、認(rèn)知障礙、食欲不振、睡眠中斷、甚至有時(shí)產(chǎn)生自殺念頭。

雖然單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NA)的失衡是抑郁癥的一個(gè)已知因素，但其發(fā)病機(jī)制也與慢性炎癥和下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的失調(diào)密切相關(guān)。正常情況下，糖皮質(zhì)激素抑制免疫系統(tǒng)，抑制促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β和IL-6的分泌。然而，長(zhǎng)期的壓力會(huì)破壞這種平衡，導(dǎo)致炎癥加劇，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷或死亡，增加身體和精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。促炎細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-6和TNF-α，主要從膠質(zhì)細(xì)胞，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞釋放，并與抑郁癥的發(fā)展有關(guān)。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的常駐吞噬細(xì)胞，在炎癥反應(yīng)過程中起著至關(guān)重要的作用。激活后，M1小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和介質(zhì)，而M2小膠質(zhì)細(xì)胞傾向于產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和IL-10。M2小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種與抑制炎癥和恢復(fù)體內(nèi)平衡相關(guān)的受體，包括甘露糖受體、分化簇206 (CD206)。小膠質(zhì)細(xì)胞M1和M2之間的不平衡被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和單胺缺陷，從而導(dǎo)致重度抑郁癥。

不可預(yù)測(cè)的慢性輕度應(yīng)激(UCMS) 模型，是將動(dòng)物長(zhǎng)期暴露于各種不可預(yù)測(cè)的輕度壓力源中，引發(fā)情緒煩躁和異常表型，如在開闊場(chǎng)地測(cè)試(OFT)中改變運(yùn)動(dòng)和減少探索行為。評(píng)估UCMS中的抑郁樣行為通常涉及蔗糖偏好測(cè)試(SPT)，其中蔗糖攝入量的減少反映了對(duì)動(dòng)物的“興趣”減少。這種蔗糖偏好的下降，類似于快感缺乏，人類抑郁癥的一個(gè)關(guān)鍵癥狀，在UCMS研究中經(jīng)常觀察到。該模型在研究抗抑郁藥的作用方面顯示出很強(qiáng)的有效性和可靠性。

蛹蟲草(CM)和蜜環(huán)菌(AM)是具有治療抑郁和焦慮等情緒障礙潛力的藥用蘑菇。雖然研究表明蛹蟲草和蜜環(huán)菌都具有抗炎特性，并且在單獨(dú)使用時(shí)具有治療抑郁癥的潛力，但對(duì)于它們?cè)谂浞街新?lián)合使用的功效以及涉及小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)的潛在機(jī)制的了解有限。

本研究利用UCMS動(dòng)物模型，探討蛹蟲草(CM)和蜜環(huán)菌(AM)復(fù)方配伍制劑的抗抑郁作用及涉及小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)的潛在機(jī)制。作為UCMS方案的一部分，大鼠連續(xù)28天口服蛹蟲草和蜜環(huán)菌復(fù)配低劑量制劑、中劑量制劑和高劑量制劑。評(píng)估大鼠前額皮質(zhì)和海馬中血清素、多巴胺及其相應(yīng)代謝物的濃度。采集血液樣本以檢測(cè)皮質(zhì)酮水平，解剖大腦以評(píng)估激活的小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和相關(guān)的促炎和抗炎信號(hào)通路。

圖文摘要

結(jié)果和討論

為期4周的UCMS模式有效地誘導(dǎo)了抑郁樣行為，如生長(zhǎng)遲緩、食物和水?dāng)z入減少、快感缺乏和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減少。與之前的研究一致，CM-AM配方逆轉(zhuǎn)了每日攝入量的下降和體重的增加。研究還表明，給動(dòng)物施用CM或AM提取物不會(huì)影響體重增加或食物攝入，從而排除了貪食的因素。重要的是，與傳統(tǒng)的抗抑郁藥氟西汀相比，CM-AM配方在恢復(fù)體重和食物攝入方面顯示出更少的副作用，這表明它有潛力成為一種新的治療方法。此外，在服用CM-AM配方的大鼠中，沒有觀察到肝功能障礙副作用的跡象，如血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平升高(數(shù)據(jù)未顯示)。評(píng)估CM-AM配方的安全性并確定其無觀察到的不良反應(yīng)水平(NOAEL)對(duì)于預(yù)防未來應(yīng)用中潛在的副作用至關(guān)重要。

CM-AM配方有效地避免了UCMS引發(fā)的異常行為，如快感缺失和活動(dòng)減少，并降低了前額葉皮層和海馬中單胺類物質(zhì)的周轉(zhuǎn)率。該配方減輕了慢性應(yīng)激引起的血清皮質(zhì)酮水平的升高。此外，該配方通過下調(diào)海馬體中過度活化的促炎蛋白和上調(diào)海馬體中低活化的抗炎蛋白，減輕了應(yīng)激誘導(dǎo)的海馬體小膠質(zhì)細(xì)胞活化?？挂钟魳幼饔每赡茉从谏窠?jīng)遞質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié)，可能是通過恢復(fù)海馬體中M1和M2小膠質(zhì)細(xì)胞部分的平衡。因此，CM-AM配方可以作為抑郁癥的一種有前景的補(bǔ)充和替代療法。